Ομάδα Μοριακής και κυτταρικής γήρανσης

Οι ερευνητικές δραστηριότητες της ομάδας εστιάζουν σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες οι οποίοι επηρεάζουν την ανθρώπινη γήρανση και μακροζωία. Οι μελέτες των τελευταίων ετών έχουν αποδείξει ότι η δυσλειτουργία του πρωτεασώματος εμπλέκεται στη γήρανση (Mol Aspects Med 35, 1-71; Aging Res Rev 23, 37-55; J Biol Chem 278, 28026-28037), ενώ η ενεργοποίησή του, είτε γενετικά είτε μέσω ουσιών, μπορεί να αυξήσει τη διάρκεια ζωής ανθρώπινων ινοβλαστών (J Biol Chem 280, 11840-11850· J Biol Chem 284, 30076-30086) και μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων  (Free Rad Biol Med 103, 226-235). Σε συμφωνία, η μερική αναστολή των πρωτεασωμάτων σε νεαρά κύτταρα προκαλεί πρόωρη γήρανση που εξαρτάται από την p53 (Aging Cell 7, 717-732). Πρόσθετα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η καταγεγραμμένη ενεργοποίηση του πρωτεασώματος προκαλείται από τους μεταγραφικούς παράγοντες Nrf2 (J Biol Chem 285, 8171-8184) και FoxO1 (Front Cell Dev Biol 9, 625715). Τέλος, παρέχουμε στοιχεία ότι η ενεργοποίηση του πρωτεασώματος είναι ένας εξελικτικά διατηρημένος μηχανισμός, καθώς μπορεί να καθυστερήσει τη γήρανση in vivo και κυρίως να επιβραδύνει παθολογίες που σχετίζονται με την πρωτεοτοξικότητα, όπως η νόσος Alzheimer ή Huntington (FASEB J 29, 611-622). Δεδομένων αυτών των ευρημάτων, πρόσφατη εργασία εντόπισε ένα σύνολο ενεργοποιητών πρωτεασώματος που επιβραδύνουν τη γήρανση και την εξέλιξη της νόσου του Alzheimer σε διάφορα μοντέλα in vivo (Antiox Redox Signal 25, 855-869; Free Rad Biol Med 162, 88-103).

Έχουμε επίσης αναπτύξει βιοτράπεζες δωρητών διαφορετικών ηλικιών, συμπεριλαμβανομένων υγιών αιωνόβιων και μακρόβιων αδελφών. Χρησιμοποιώντας αυτές τις βιοτράπεζες έχουμε κλωνοποιήσει αρκετά νέα γονίδια μακροζωίας (Biogerontology 5, 401-409) και ανακαλύψαμε ότι οι υγιείς αιωνόβιοι έχουν λειτουργικό πρωτεάσωμα (Exp Gerontol 35, 721-728). Επιπλέον, έχουμε εντοπίσει συγκεκριμένες σωματικές σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή ελέγχου του mtDNA (PLoS One 5, e13395; Aging Cell 13, 101-107) και τέσσερις χρωμοσωμικούς τόπους (Aging Cell 12, 184-193) που συνδέονται με υγιή γήρανση και μακροζωία. Τέλος, προσδιορίζουμε τον ρυθμό γήρανσης και την αποτελεσματικότητα των πρωτοκόλλων αντιγήρανσης με βάση κυρίως τη χρήση φυσικών ενώσεων αναλύοντας διάφορους μοριακούς βιοδείκτες σε PBMCs υγιών ατόμων. Για το σκοπό αυτό μετράμε τα επίπεδα πολλών καθιερωμένων βιοδεικτών γήρανσης (μήκος τελομερών και δραστηριότητα τελομεράσης, περιεχόμενο και λειτουργία πρωτεασωμάτων, επίπεδα NAD, μεθυλίωση DNA, έκφραση Clu/ApoJ, επίπεδα AGEs, επίπεδα οξειδωμένων πρωτεϊνών) σε εθελοντές κάθε 3- 6 μήνες. Αυτή η εργασία οδηγεί στην ανάπτυξη εξατομικευμένων πρωτοκόλλων αντιγήρανσης και καινοτόμων προϊόντων ευεξίας (Antioxidants 2022, 11(3), 468; ΔΕ: 0004480602).

Μέτρηση Βιολογικής Ηλικίας

Ο προσδιορισμός της βιολογικής ηλικίας εφαρμόζεται άμεσα σε υγιή άτομα μέσης ηλικίας, δίνοντας έναν δείκτη της μελλοντικής πορείας της υγείας τις επόμενες δύο ή περισσότερες δεκαετίες. Η ανάλυση της βιολογικής ηλικίας απευθύνεται σε άτομα που ανήκουν στο ηλικιακό εύρος των 35-70 ετών, καθώς αυτό είναι το χρονικό διάστημα κατά το οποίο η προφύλαξη/παρέμβαση κατά της επιταχυνόμενης γήρανσης μπορεί να είναι δυνατή και πολλά υποσχόμενη. Στο πλαίσιο της εξατομικευμένης ιατρικής, οι βιοδείκτες γήρανσης παρέχουν ένα εργαλείο για τη διάγνωση ατομικού κινδύνου ασθένειας. Η ανίχνευση ταχύτερου από το κανονικό ρυθμό γήρανσης σε ένα δεδομένο άτομο με τη χρήση βιοδεικτών γήρανσης θα πρέπει να είναι ανησυχητική και να απαιτεί πρόσθετα διαγνωστικά και προληπτικά μέτρα. Η προγνωστική ικανότητα των βιοδεικτών γήρανσης ανοίγει τη δυνατότητα εξατομικευμένης μακροχρόνιας θεραπείας για την πρόληψη ορισμένων από τις πιο καταστροφικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία με στόχο την εξασφάλιση ευεξίας. Οι θεραπείες και οι παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής που ρυθμίζουν τη «βιολογική ηλικία», προκειμένου να επιβραδύνουν την εκδήλωση του φαινοτύπου της γήρανσης, αντιπροσωπεύουν μια εντελώς νέα προσέγγιση για την προαγωγή της ανθρώπινης υγείας. Επιπλέον, η χρήση ισχυρών βιοδεικτών της ανθρώπινης γήρανσης επιτρέπει την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των φαρμακολογικών, διατροφικών παρεμβάσεων και παρεμβάσεων στον τρόπο ζωής, με στόχο τη μείωση της συχνότητας των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία ακόμη και σε άτομα χωρίς επιταχυνόμενη γήρανση.

Για το σκοπό αυτό τα επίπεδα των καθιερωμένων βιοδεικτών γήρανσης (μήκος τελομερών, επίπεδα οξειδωμένων πρωτεϊνών) μετρώνται σε απομονωμένα PBMCs και ορό. Κάθε βιοδείκτης προσδιορίζει τον κίνδυνο εμφάνισης συγκεκριμένων ασθενειών και παρέχει πληροφορίες για πιθανές εξατομικευμένες δράσεις σε όλο το ηλικιακό φάσμα.

1. Μήκος τελομερών

Στον άνθρωπο, τα τελομερή είναι ετεροχρωματικές δομές με διαδοχικές επαναλήψεις DNA 5'-TTAGGG-3' στα χρωμοσωμικά άκρα. Το μήκος των τελομερών ποικίλλει πολύ μεταξύ των ειδών και κυμαίνεται από 5 έως 15 kb στον άνθρωπο. Με κάθε κυτταρική διαίρεση, τα τελομερή μειώνονται προοδευτικά λόγω του «προβλήματος τελικής αντιγραφής». Τα βραχέα ή δυσλειτουργικά τελομερή συχνά αναγνωρίζονται ως σχάσεις της διπλής έλικας του DNA πυροδοτώντας τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και την είσοδο σε κυτταρική γήρανση ή αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Επομένως, τα τελομερή θεωρούνται το «βιολογικό ρολόι» του κυττάρου, μια ανακάλυψη που τιμήθηκε με το βραβείο Νόμπελ το 2009. Η βράχυνση των τελομερών έχει ανακαλυφθεί ότι είναι μια από τις κύριες αιτίες γήρανσης του ανθρώπου. Τα κοντά τελομερή έχουν συσχετιστεί με όλες σχεδόν τις χρόνιες ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως ο καρκίνος, οι καρδιακές παθήσεις, ο διαβήτης και τα αυτοάνοσα νοσήματα. Οι ολοκληρωμένες παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής ή στη διατροφή, (π.χ. διόρθωση διατροφικών ελλείψεων, κατάλληλη άσκηση) και η χορήγηση φυσικών ουσιών που ενεργοποιούν εγγενείς μηχανισμούς κυτταρικής επιδιόρθωσης μπορεί να προάγουν τη διατήρηση των τελομερών στα κύτταρα του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος.

Mέθοδος προσδιορισμού: RT-PCR

Βιολογικό υλικό: 6-8ml αίματος

2. Επίπεδα Οξειδωμένων Πρωτεϊνών

Η γήρανση σχετίζεται με αύξηση των οξειδωτικών βλαβών στις πρωτεΐνες. Η συσσώρευση οξειδωτικών βλαβών στα μακρομόρια έχει θεωρηθεί ότι διαταράσσει τη φυσιολογική κυτταρική λειτουργία. Τέτοιες βλάβες φαίνεται να σχετίζονται στενά με τη διαδικασία της γήρανσης. Η συσσώρευση οξειδωμένων πρωτεϊνών είναι ένας κλινικά σημαντικός παράγοντας για την πρόγνωση της διαδικασίας γήρανσης και των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις και η νόσος του Alzheimer (συνίσταται σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακών νοσημάτων), ενώ τα διαιτητικά αντιοξειδωτικά είναι ικανά να παρατείνουν τη διάρκεια ζωής διαφόρων οργανισμών μοντέλων και να ανακουφίσουν την παθολογία των σχετικών νοσημάτων. Τα επίπεδα των οξειδωμένων πρωτεϊνών μετρώνται στο πλάσμα με ELISA που ανιχνεύει τις καρβονυλιωμένες ομάδες στις πρωτεΐνες.

Mέθοδος προσδιορισμού: ΕLISA

Βιολογικό υλικό: 4-5ml αίματος

Είναι σημαντικό, ότι και οι 2 αυτοί βιοδείκτες μπορούν να διαφοροποιηθούν  από παράγοντες του τρόπου ζωής και φυσικές ουσίες, αντιπροσωπεύοντας στόχους κλειδιά για σχετικές παρεμβάσεις, οι οποίες μπορούν να αυξήσουν την υγιή διάρκεια ζωής. Το εργαστήριο «Μοριακής και Κυτταρικής Γήρανσης» του ΕΙΠ διαθέτει ήδη μια σειρά από φυσικές και συνθετικές ενώσεις που διατηρούν το μήκος των τελομερών, καθώς και αντιοξειδωτικά που μπορούν να επιβραδύνουν τη διαδικασία γήρανσης.

• Ρύθμιση της πολυδυναμικότητας και της ικανότητας αυτοανανέωσης των βλαστικών κυττάρων ενηλίκων από το σύστημα ουβικιτίνης- πρωτεασώματος

Η εξάντληση των βλαστοκυττάρων αποτελεί θεμελιώδες χαρακτηριστικό της γήρανσης και αιτία για έναν ολοένα αυξανόμενο αριθμό ηλικιοεξαρτώμενων ασθενειών. Έχουμε προηγουμένως αποκαλύψει ότι τα γηρασμένα ανθρώπινα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (hMSCs) εμφανίζουν μειωμένα επίπεδα και λειτουργία πρωτεασώματος (UPS), ενώ η γενετική ενεργοποίησή του ενισχύει την βλαστικότητα και τη διάρκεια ζωής τους. Επομένως, υποθέτουμε ότι η ενεργοποίηση του πρωτεασώματος ενδεχομένως ρυθμίζει την αφθονία συγκεκριμένων υποστρωμάτων που προστατεύουν τα βλαστοκύτταρα από τη γήρανση και προωθούν την πολυδυναμικότητα. Η ειδικότητα στην αποικοδόμηση πρωτεϊνών από το UPS παρέχεται από τις Ε3 λιγάσες, οι οποίες συζεύγουν την ενεργοποιημένη ουβικιτίνη στο υπόστρωμα-στόχο, σημαίνοντάς το για αποικοδόμηση από το πρωτεάσωμα. Με στόχο να καθορίσουμε τους παράγοντες πολυδυναμικότητας και γήρανσης που ρυθμίζονται από το UPS, θα χαρτογραφήσουμε τo σύνολο των ουβικιτινωμένων πρωτεϊνών σε νέα πολυδύναμα και γηρασμένα hMSCs. Επιπλέον, θα αποκαλύψουμε νέες Ε3 λιγάσες που ρυθμίζουν την αφθονία των ταυτοποιημένων υποστρωμάτων και θεωρούνται απαραίτητες για τη ρύθμιση της πολυδυναμικότηταςς, της ομοιόστασης και της γήρανσης των hMSCs. Δεδομένης της αναστρέψιμης φύσης της ουβικιτίνωσης, σε συνδυασμό με τη διαθεσιμότητα ενεργοποιητών πρωτεασώματος καθώς και συγκεκριμένων ανταγωνιστών της λειτουργίας των Ε3 λιγασών, η μελέτη αυτή αναμένεται να αποκαλύψει νέες οδούς για αναγεννητικές παρεμβάσεις βασιζόμενες σε βλαστοκύτταρα.

• Ταυτοποίηση ουσιών της ελληνικής χλωρίδας με στοχευμένη δράση σε βιοδείκτες γήρανσης

Οι μελέτες μας έχουν τεκμηριώσει τις αντιοξειδωτικές και αντιγηραντικές επιδράσεις διαφόρων φυσικών ενώσεων, με έμφαση στις προερχόμενες από την ελληνική χλωρίδα, σε κύτταρα και οργανισμούς-μοντέλα. Για παράδειγμα, τα φλαβονοειδή και οι πολυφαινόλες έχουν προσελκύσει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τις ισχυρές αντιγηραντικές, αντισυσσωματικές και αντιοξειδωτικές τους ιδιότητες. Διαφορετικοί αντιγηραντικοί και αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί δρουν σε μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση που έχει ως αποτέλεσμα σημαντικές βελτιώσεις στα διάφορα χαρακτηριστικά της γήρανσης in vitro και in vivo. Οι παρατηρήσεις μας θέτουν το έδαφος για περαιτέρω μελέτες για τον εντοπισμό των μακροπρόθεσμων επιπτώσεων τέτοιων αλλαγών και την εστίαση στους υποκείμενους μηχανισμούς της συνεργιστικής δράσης των μειγμάτων αντιοξειδωτικών ενώσεων. Η κατανόηση των μοριακών διεργασιών της ηλικιοεξαρτώμενης επιδείνωσης της υγείας είναι υψίστης σημασίας για τη μελέτη του ρυθμού γήρανσης, τόσο ως στόχος όσο και ως αποτέλεσμα. Ως εκ τούτου, η σωστή διερεύνηση των επιπτώσεων τέτοιων συνδυασμών ενώσεων στους βιοδείκτες γήρανσης στο πλαίσιο μεγάλων επεμβατικών και διαχρονικών μελετών θα διευρύνει το οπλοστάσιο των θεραπευτικών στρατηγικών για την καθυστέρηση της γήρανσης και την προστασία από τις ηλικιοεξαρτώμενες ασθένειες.

• Ανάλυση δειγμάτων βιοτραπεζών για την ανάδειξη νέων μονοπατιών που εμπλέκονται στην ανθρώπινη γήρανση

Ο κύριος στόχος αυτού του έργου είναι να αξιοποιήσει τις βιοτράπεζες που δημιουργήθηκαν από το εργαστήριό μας προκειμένου να εντοπιστούν συνδέσεις μεταξύ των οροσήμων της γήρανσης στον άνθρωπο. Για το σκοπό αυτό, βρίσκονται σε εξέλιξη αναλύσεις miRNA-seq, σε συνεργασία με την Καθηγήτρια Άρτεμις Χατζηγεωργίου, Εργαστήριο Βιοπληροφορικής ΕΙΠ.

• E.S. Gonos and J.P. Goddard (1990) The nucleotide sequence of a human tRNAGlu gene. Nucleic Acids Res. 18, 6705.
• E.S. Gonos and J.P. Goddard (1990) The role of the 5’-flanking sequence of a human tRNAGlu gene in modulation of its transcriptional activity in vitro. Biochem. J. 272, 797-803.
• E.S. Gonos, J.S. Burns, G.R. Mazars, A. Kobrna, T.E.W. Riley, S.C. Barnet, G. Zafarana, R. Ludwig, Z. Ikram, AJ. Powell and P.S. Jat (1996) Rat embryo fibroblasts immortalised with SV40 large T antigen undergo senescence upon its inactivation. Mol. Cell. Biol. 16, 5127-5138.
• A.J. Powell*, A.J. Darmon*, E.S. Gonos*, E.W.F. Lam, K.W.C. Peden and P.S. Jat (1999) Different functions are required for initiation and maintenance of immortalisation of rat embryo fibroblasts by SV40 large T antigen. Oncogene 18, 7343-7350. (*= equally contributed)
• P. Dumont, M. Burton, Q.M. Chen , E.S. Gonos, C. Frippiat, J.B. Mazarati, F. Eliaers, J. Remacle and O. Toussaint (2000) Induction of replicative senescence biomarkers by sublethal successive oxidative stresses in normal human fibroblasts. Free Rad. Biol. Med. 28, 361-373.
• N. Chondrogianni, F.L.L. Stratford, I.P. Trougakos, B. Friguet, A.J. Rivett and E.S. Gonos (2003) Central role of the proteasome in senescence and survival of human fibroblasts: induction of a senescence-like phenotype upon its inhibition and resistance to stress upon its activation. J. Biol. Chem. 278, 28026-28037.
• I.P. Trougakos, A. So, B. Jansen, M.E. Gleave and E.S. Gonos (2004) Silencing expression of the Clusterin/Apolipoprotein J gene in human cancer cells using small interfering RNA induces spontaneous apoptosis, reduced growth ability and cell sensitization to genotoxic and oxidative stress. Cancer Res. 64, 1834-1842.
• I.P. Trougakos, M. Lourda, G. Agiostratidou, D. Kletsas and E.S. Gonos (2005) Differential effects of clusterin/Apolipoprotein J on cellular growth and survival. Free Rad. Biol. Med. 38, 436-449.
• N. Chondrogianni, C. Tzavelas, A.J. Pemberton, I.P. Nezis, A.J. Rivett and E.S. Gonos (2005) Overexpression of proteasome β5 subunit increases amount of assembled proteasome and confers ameliorated response to oxidative stress and higher survival rates. J. Biol. Chem. 280, 11840-11850.
• M. Lourda, I.P. Trougakos and E.S. Gonos (2007) Development of resistance to chemotherapeutic drugs in human osteosarcoma cell lines largely depends on up-regulation of Clusterin/Apolipoprotein J. Int. J. Cancer 120, 611-622.
• N. Chondrogianni, I.P. Trougakos, D. Kletsas, Q.M. Chen and E.S. Gonos (2008) Partial proteasome inhibition in human fibroblasts triggers accelerated M1 senescence or M2 crisis depending on the p53 and RB status. Aging Cell 7, 717-732. (cover page)
• I.P. Trougakos, M. Lourda, M.H. Antonelou, D. Kletsas, V.G. Gorgoulis, I. Papassideri, Y. Zou, L.H. Margaritis, D.A. Boothman and E.S. Gonos (2009) Intracellular Clusterin inhibits mitochondrial apoptosis by suppressing p53-activating stress signals and stabilizing the cytosolic Ku70-Bax protein complex. Clinical Cancer Res. 15, 48-59. (cover page)
• I.P. Trougakos, J.Y. Djeu, E.S. Gonos and D.A. Boothman (2009) Advances and challenges in basic and translational research on Clusterin. Cancer Res. 69, 403-406.
• E. Balantinou, I.P. Trougakos, N. Chondrogianni, L.H. Margaritis and E.S. Gonos (2009) Transcriptional and post-translational regulation of clusterin by the two main cellular proteolytic pathways. Free Rad. Biol. Med. 46, 1267-1274.
• B. Catalgol, I. Ziaja, N. Breusing, T. Jung, A. Höhn, B. Alpertunga, P. Schroeder, N. Chondrogianni, E.S. Gonos, I. Petropoulos, B. Friguet, L.O. Klotz, J. Krutmann and T. Grune (2009) The proteasome is an integral part of solar ultraviolet A radio-induced gene expression. J. Biol. Chem. 284, 30076-30086.
• S. Kapeta, N. Chondrogianni and E.S. Gonos (2010) Nuclear erythroid factor 2 (Nrf2) mediated proteasome activation delays senescence in human fibroblasts. J. Biol. Chem. 285, 8171-8184.
• C. Sisoula, V. Trachana, C. Patterson and E.S. Gonos (2011). CHIP-dependent p53 regulation occurs specifically during cellular senescence. Free Rad. Biol. Med. 50, 157-165.
• K.S. Leskov, S. Araki, J.P. Lavik, J. Gomez, V. Gama, E.S. Gonos, I.P. Trougakos, S. Matsuyama and D.A. Boothman (2011) Crm1-mediated regulation of nuclear clusterin, an ionizing radiation-stimulated, bax-dependent pro-death factor. J. Biol. Chem. 286, 40083-40090.
• D. Jurk, C. Wang, S. Miwa, M. Maddick, V. Korolchuk, A. Tsolou, E.S. Gonos, C. Thrasivoulou, M. Saffrey, K. Cameron and T. von Zglinicki (2012) Postmitotic neurons develop a p21-dependent senescence-like phenotype driven by a DNA damage response. Aging Cell 11, 996-1004.
• M. Beekman, H. Blanché, M. Perola, A. Hervonen, V. Bezrukov, E. Sikora, F. Flachsbart, L. Christiansen, A.J. De Craen, T.B. Kirkwood, I.M. Rea, M. Poulain, J.M. Robine, S. Valensin, M.A. Stazi, G. Passarino, L. Deiana, E.S. Gonos, L. Paternoster, T.I. Sørensen, Q. Tan, Q. Helmer, E.B. Van den Akker, J. Deelen, F. Martella, H.J. Cordell, K.L. Ayers, J.W. Vaupel, O. Törnwall, T.E. Johnson, S. Schreiber, M. Lathrop, A. Skytthe, R.G. Westendorp, K. Christensen, J. Gampe, A. Nebel, J.J. Houwing-Duistermaat, E.P. Slagboom and C. Franceschi C (2013) Genome-wide linkage analysis for human longevity: Genetics of Healthy Ageing Study. Aging Cell 12, 184-193.
• L. Da Silva, M. Godejohann, F.J. Martin, S. Collino, A. Bürkle, M. Moreno-Villanueva, J. Bernhardt, O. Toussaint, B. Grubeck-Loebenstein, E.S. Gonos, E. Sikora, T. Grune, N. Breusing, C. Franceschi, A. Hervonen, M. Spraul and S. Moco (2013) High-Resolution Quantitative Metabolome Analysis of Urine by Automated Flow Injection NMR. Anal. Chem. 85, 5801-5809.
• N. Chondrogianni, I. Petropoulos, S. Grimm, K. Georgila, B. Catalgol, B. Friguet, T. Grune and E.S. Gonos (2014) Protein damage, repair and proteolysis. Mol. Aspects Med. 35, 1-71.
• N. Raule, F. Sevini, S. Li, A. Barbieri, F. Tallaro, L. Lomartire, D. Vianello, A. Montesanto, J. Moilanen, V. Bezrukov, H. Blanche, A. Hervonen, K. Christensen, L. Deiana, E.S. Gonos, T.B.L. Kirkwood, P. Kristensen, A. Leon, P.G. Pelicci, M. Poulain, I.M. Rea, J. Remacle, J.M. Robine, S. Schreiber, E. Sikora, P.E. Slagboom, L. Spazzafumo, M.A. Stazi, O. Toussaint, J.W. Vaupel , G. Rose, K. Majamaa, M. Perola, T.E. Johnson, L. Bolund, H. Yang, G. Passarino and C. Franceschi (2014) The co-occurrence of mtDNA mutations on different oxidative phosphorylation subunits, not detected by haplogroup analysis, affects human longevity and is population specific. Aging Cell 13, 101-107.
• E. Mocchegiani, L. Costarelli, R. Giacconi, M. Malavolta, A. Basso, F. Piacenza, R. Ostan, E. Cevenini, E.S. Gonos, C. Franceschi and D. Monti (2014) Vitamin E-gene interactions in ageing and inflammatory age-related diseases: implications for treatment. Ageing Res. Rev. 14, 81-101.
• N. Chondrogianni, M. Sakellari, M. Lefaki, N. Papaevgeniou and E.S. Gonos (2014) Proteasome activation delays aging in vitro and in vivo. Free Rad. Biol. Med. 71, 303-320.
• N. Chondrogianni, K. Georgila, N. Kourtis, N. Tavernarakis and E.S. Gonos (2015) 20S proteasome activation promotes lifespan extension and resistance to proteotoxicity in C. elegans. FASEB J. 29, 611-622.
• N. Chondrogianni, K. Voutetakis, M. Kapetanou, V. Delitsikou, N. Papaevgeniou, M. Sakellari, M. Lefaki, K. Filippopoulou and E.S. Gonos (2015) Proteasome activation: an innovative promising approach for delaying aging and retarding age-related diseases. Ageing Res. Rev. 23, 37-55.
• N. Papaevgeniou, M. Sakellari, S. Jha, N. Tavernarakis, C.I. Holmberg, E.S Gonos and N. Chondrogianni (2016) 18α-Glycyrrhetinic acid proteasome activator decelerates aging and Alzheimer’s disease progression in C. elegans and neuronal cultures. Antioxid. Redox Signal. 25, 855-869.
• E. Valentini, M. Zampieri, M. Malavolta, M.G. Bacalini, R. Calabrese, T. Guastafierro, A. Reale, C. Franceschi, A. Hervonen, B. Koller, J. Bernhardt, P.E. Slagboom, O. Toussaint, E. Sikora, E.S. Gonos, N. Breusing, T. Grune, E. Jansen, M.E. Dollé, M. Moreno-Villanueva, T. Sindlinger, A. Bürkle, F. Ciccarone and P. Caiafa (2016) Analysis of the machinery and intermediates of the 5hmC-mediated DNA demethylation pathway in aging on samples from the MARK-AGE Study. Aging 8, 1896-1922.
• F. Ciccarone, M. Malavolta, R. Calabrese, T. Guastafierro, M.G. Bacalini, A. Reale, J. Bernhard, O. Toussaint, B. Grubeck-Loebenstein, E.S. Gonos, E. Sikora, C. Franceschi, P.E. Slagboom, A. Hervonen, A. Burkle, M. Zampieri and P. Caiafa (2016) Age-dependent expression of DNMT1 and DNMT3B in PBMCs from a large cohort of individuals including centenarian’s offspring. Aging Cell 15, 755–765.
• M. Kapetanou, N. Chondrogianni, S. Petrakis, G. Koliakos and E.S. Gonos (2017) Proteasome activation enhances stemness and lifespan of human mesenchymal stem cells. Free Radic. Biol. Med. 103, 226-235.
• I. Matis, D.C. Delivoria, B. Mavroidi, N. Papaevgeniou, S. Panoutsou, S. Bellou, K.D. Papavasileiou, Z.I. Linardaki, A.V. Stavropoulou, K. Vekrellis, N. Boukos, F.N. Kolisis, E.S. Gonos, M. Margarity, M.G. Papadopoulos, S. Efthimiopoulos, M. Pelecanou, N. Chondrogianni and G. Skretas (2017) An integrated bacterial system for the discovery of chemical rescuers of disease-associated protein misfolding. Nature Biomed. Eng. 1, 838-852.
• E.S. Gonos, M. Kapetanou, J. Sereikaite, K. Naparło, M. Grzesik, G. Bartosz and I. Sadowska-Bartosz (2018) Origin and pathophysiology of protein carbonylation, nitration and chlorination, particularly in age-related brain diseases and brain aging. Aging 10, 868-901.
• A.L. Cardoso, A. Fernandes, J.A. Aguilar-Pimentel, M.H. de Angelis, J.R. Guedes, M.A. Brito, S. Ortolano, G. Pani, S. Athanasopoulou, E.S. Gonos, M. Schosserer, J. Grillari, P. Peterson, B.G. Tuna, S. Dogan, A. Meyer, R. van Os and A.U. Trendelenburg (2018) Candidates from genes and pathways regulated in aging and age-related diseases. Ageing Res. Rev. 47, 214-277.
• I. Pinchuk, D. Weber, B. Kochlik, W. Stuetz, O. Toussaint, F. Debacq-Chainiaux, M.E.T. Dollé, E.H.J.M. Jansen, E.S. Gonos, Ε. Sikora, N. Breusing, D. Gradinaru, T. Sindlinger, M. Moreno-Villanueva, A. Bürkle, T. Grune and D. Lichtenberg (2019). Gender- and age-dependencies of oxidative stress, as detected based on the steady state concentrations of different biomarkers in the MARK-AGE study. Redox Biol. 24, 101204.
• A. Mladenovic Djordjevic, N. Loncarevic-Vasiljkovic and E.S. Gonos (2021) Dietary restriction and oxidative stress: friends or enemies? Antioxid. Redox Signal. 34, 421-438.
• A. Mladenovic-Djordjevic, M. Kapetanou, N. Loncarevic-Vasiljkovic, S. Todorovic, S. Athanasopoulou, M. Jovic, M. Prvulovic, E. Taoufik, R. Matsas, S. Kanazir and E.S. Gonos (2021) Pharmacological intervention in a transgenic mouse model improves Alzheimer’s-associated pathological phenotype: Involvement of proteasome activation. Free Radic. Biol. Med. 162, 88–103.
• M. Kapetanou, T. Nespital, L.S. Tain, A. Pahl, L. Partridge and E.S. Gonos (2021) FoxO1 is a novel regulator of 20S proteasome subunits expression and activity. Front. Cell Dev. Biol. 9, 625715.
• S. Athanasopoulou, M. Kapetanou, M.G. Magouritsas, N. Mougkolia, P. Taouxidou, M. Papacharalambous, F. Sakellaridis and E.S. Gonos (2022) Antioxidant and antiaging properties of a novel synergistic nutraceutical complex: Readouts from an in cellulo study and an in vivo prospective, randomized trial. Antioxidants 11, 468.
• L. Kananen, M. Hurme, A. Bürkle, M. Moreno‑Villanueva, J. Bernhardt, F. Debacq‑Chainiaux, B. Grubeck‑Loebenstein, M. Malavolta, A. Basso, F. Piacenza, S. Collino, E.S. Gonos, E. Sikora, D. Gradinaru, E.H.J.M. Jansen, M.E.T. Dollé, M. Salmon, W. Stuetz, D. Weber, T. Grune, N. Breusing, A. Simm, M. Capri, C. Franceschi, E. Slagboom, D. Talbot, C. Libert, J. Raitanen, S. Koskinen, T. Härkänen, S. Stenholm, M. Ala‑Korpela, T. Lehtimäki, O.T. Raitakari, O. Ukkola, M. Kähönen. M. Jylhä and J. Jylhäva (2022) Circulating cell‑free DNA in health and disease — the relationship to health behaviours, ageing phenotypes and metabolomics. GeroScience doi.org/10.1007/s11357-022-00590-8.

• B. Jansen, M. Gleave, I.P. Trougakos, E.S. Gonos, M. Signaevsky and E. Beraldi (2003) RNAi probes targeting cancer related proteins. (03792075.8-2406-CA0301277).
• E.S. Gonos, I. Chinou and N. Chondrogianni (2009) Anti-ageing properties of quercetin, 18α-glycyrrhetinic acid and hederagenin and their derivatives. (09006147.4-2108).
• A. Bürkle,  M. Junk, M. Berthold, M. Moreno-Villanueva, J. Bernhardt, M. Blasco, M.M. Gallardo, J.H.J. Hoeijmakers, O. Toussaint, B. Grubeck-Loebenstein, E. Mocchegianni, S. Collino, S. Moco, E.S. Gonos, E. Sikora,   D. Gradinaru,  M. Dollé, M. Salmon, P. Kristensen, H. Griffith, C. Libert, T. Grune, N. Breusing, A. Simm, C. Franceschi, D. Talbot, P. Caiafa, B. Friguet,  P.E. Slagboom, A. Hervonen and R. Aspinall (2014) Method for the determination of biological age in human beings. (PCT/EP 2014/000761)
• E.S. Gonos, G.M. Magouristas, S. Athanasopoulou, M. Kapetanou, F. Sakellaridis (2022) Composition exhibiting anti-aging, anti-oxidant, and well-being properties. (OBI, No: 246-0004480602)